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继过去一年多大热的抗体偶联药物（ADC）之后，近期两起小核酸药物领域的全球技术交易引起了行业极大的关注。
一则是，1月3日，瑞博生物宣布与德国勃林格殷格翰（BI）达成脂肪性肝炎（NASH）的小核酸创新疗法相关合作，这笔交易的总金额超过20亿美元。
其二是，在1月7日，诺华从舶望制药引进了多款针对心血管疾病的小核酸药物，首付款高达1.85亿美元，总交易额更是达到41.65亿美元的创纪录数字。
2024年的第一周，国内两单大额对外授权项目的达成，让小核酸药物瞬间站上行业风口。这两笔交易实际上反映了中国企业在小核酸药物这一新兴领域已经处于全球创新的前沿。通俗的说，中国企业开发的小核酸药物在创新性、研发进度和质量等方面已经达到了跨国公司认可的标准。
其中，舶望制药成立时间不到3年，就拿下中国生物科技公司在小核酸领域最大海外授权合作，体现的是具备国际技术水平团队的高效执行力。而瑞博生物作为中国本土小核酸药物研发从零开始的拓荒者和引领者，在过去的17年厚积薄发，也进入了收获期。
在喧嚣的喝彩背后，有着时代机遇及政策环境，有着科学家们的创新创造力及拼搏精神，也离不开那些具备远见及定力的医药投资人。
小核酸的本土“黄埔军校”和海归创业的先锋力量
回顾过去，我们有必要详细介绍一下其中一笔交易的主人公瑞博生物，作为行业拓荒者，也可以称为中国小核酸行业的“黄埔军校”。国内现有的小核酸药物研发企业，估计有一半以上有瑞博培养出来的技术人员加盟，甚至不少企业的核心创始人也出自瑞博，包括炫景、大睿、时安、欧利等行业新秀。
瑞博成立于2007年，由北大分子医学研究所教授、博士生导师、核酸技术研究室主任梁子才博士创办。据悉，国内“小核酸”的命名词汇也正是由梁子才教授提出。2006年，梁子才教授作为小核酸领域的研究人才被邀回国任职北大，并与当时国内北大药学院的张礼和院士、南开大学的席真教授等倡导和推动中国小干扰核酸（siRNA）领域的研发。
他创办了中国第一家小核酸新药公司，在很长时间几乎是孤独前行，直到近几年伴随着海外小核酸产业成熟，国内才出现了大量小核酸新药公司。瑞博的成立、发展与突破也代表了一部中国小核酸行业的发展史。
2008年，瑞博在昆山政府的支持下建立中国首个小核酸产业基地，并逐步通过人才引进和与国际领先公司的项目合作在昆山建立了符合国际标准的小核酸药物中试生产平台。2017年后，随着小核酸产业的发展和关注度的提升，上海、嘉定、北京和天津等地也纷纷借鉴了瑞博和昆山的经验，先后落地小核酸产业园。
由于此前小核酸领域的成药大都在罕见病领域，市场想象空间不大。直到The Medicine Co.在2019年披露针对降血脂的慢性病市场的PCSK9 Inclisiran的III期积极临床数据，行业天花板一下子打开了，也迅速推高了国内小核酸领域的投资热度。过去几年间，国内小核酸从业公司从寥寥可数达到数十家。政府、创业者、产业界、投资界共同结网组局，在很短时间内创造了一个相对完善成熟的技术支撑平台及产业环境。
舶望制药正是借助这一产业环境，依托自身努力，成就了新一代国内小核酸公司排头兵的位置。公司主要创始人舒东旭和邵鹏程博士均来自国际小核酸药物头部企业Arrowhead，拥有多年产业及项目经验，对底层技术开发有着深厚积累，带动团队的高效执行力及国际化视野，在一众企业中脱颖而出。舶望和瑞博均开发了国际领先的小核酸药物修饰和递送技术平台，共同向着具备全球影响力的小核酸新药研发公司迈进。
为何小核酸递送技术平台如此关键？
一直以来，化学小分子药物与生物抗体药物构成了现代医学疗法的主要脉络框架。这两类药物多以蛋白质为靶点，如激酶、受体、抗原等。但遗憾的是，超八成的致病蛋白始终难以找到靶点。
科学家们另辟蹊径，提出新的“小核酸”药物理念。由于蛋白质的合成必须经过转录和翻译两大过程，需要DNA,mRNA,tRNA等核酸物质。从理论上看，只要掌握致病蛋白的基因编码mRNA链，通过沉默这段RNA序列，就有望阻止致病蛋白的形成，从而解决很多疑难杂症。核心逻辑是：从蛋白层面向更深层次的核酸层面迈进，直接解决更本质的底层编码问题。
因此，小核酸被看成是继化学小分子药物和生物抗体药物后的创新药3.0，未来或许能颠覆整个医药产业，诞生药王级重磅产品。这也是“小核酸”被冠以“下一座待开采的金矿”的缘由。
但产品开发进展缓慢的难题就在于：核苷酸分子链条稳定性差，半衰期较短，容易发生降解；同时靶标作用的选择性，可能会出现脱靶问题。为此业界提出了两大解决方案：RNA的化学修饰和RNA的递送系统。随着相应技术的成熟，小核酸也因此迎来发展，2013年至今已有13款药物上市。
如今，以瑞博团队为代表的中国科学家们已经找到了一些药物开发表现比较理想的药物递送系统，使得一些没有标准疗法的慢性病药物可以被研发。可以说，制约小核酸发展的关键难题已得到基本解决。
瑞博、舶望背后的同路人
小核酸药物出现大额国际技术授权，无疑是新药领域当前资本寒冬中的一针强心剂。这对于企业和背后的投资人来说都是一个重要的里程碑。
在资本的助推下，瑞博从成立至今经历了7轮融资，背后机构多达数十家，不乏国投创新、国风投、君联、三一创新投资、磐霖、高瓴、中金等明星资本、地方国资以及实力雄厚的产业资本。
2021年成立的舶望同样如此。3年内其发生3次融资，杏泽资本投了天使轮，正心谷资本、三一创新投资、金沙江、CPE源峰、道远资本投了A轮，紧接着，三一创新投资又参与了A+轮投资。
不难发现，这两个明星项目背后都有一个共同的投资人：三一创新投资。这不由让我好奇，三一创新投资为什么能抓住小核酸领域的两只产业龙头？
官网介绍，三一创新投资成立于2018年，是一家专注于生物医药的风险投资机构，核心能力在于价值发现与项目孵化。目前三一创新投资已发起募集并管理着多支创业投资基金，由行业资深人士领导，已投资数十家生物技术公司。
小核酸药物的发展并非一帆风顺。三一创新投资合伙人王勖焜回忆，2019年中作为瑞博C1轮的领投方时，国内投资领域由于对行业认知还不完全清晰的情况下，能够有信心进行前瞻性布局的投资人并不多。三一创新投资基于小核酸领域的长期积累的认知和行业趋势判断，对瑞博开展了详尽的尽调，全面地了解瑞博具有自主知识产权的技术平台，看好瑞博的技术路线与管线开发策略，坚定地投资了公司。半年后，就在瑞博C2轮阶段，小核酸投资热度就发生了巨大变化，包括高瓴、中金等在内的大牌基金开始纷纷抢份额。从投资遇冷到热不过几个月时间。
梁子才直言，三一创新投资进入以后，对瑞博的影响很大。“当时瑞博处在两个变化之中，一是从生物技术公司向创新药公司转变，二是面向全球的品种和技术的发展，成为国际性的研发企业。这两个阶段正好一个是2018年，一个2022年，两个相对的投资低谷，三一创新投资恰逢其时地出现了。”
“在瑞博转型和发展过程中三一创新投资在多个方面给了瑞博非常大的支持和助力。”梁子才还表示，“如果要从所有人里面选一个最懂创新药也最懂小核酸的机构，就是三一创新投资。”
在商务发展方面，三一创新投资也利用自身的资源和朋友圈助力瑞博的发展，包括使用创新模式开拓性的在天津投资一家服务瑞博商业化产品生产的小核酸药物原料药生产基地，积极为瑞博的技术平台和品种对接国内外潜在合作方。可以说，瑞博在C轮融资后的一些关键性步骤背后都有三一创新投资的身影，三一创新投资在小核酸领域深耕，不仅仅是公司的股东、投资人，更是艰难前行的同路人。
另一件令我好奇的事是，也是在2021年，已经投了瑞博的三一创新投资为什么又连续投资舶望？这里面有一个背景是，三一创新投资在一年时间内连续两次参与舶望A1、A2轮融资，并在一年后又参与舶望A+轮融资，先后连续三次下注的原因是什么？
三一创新投资给我的答案有三点。第一，小核酸药物是个大赛道，市场容量大，能够支撑不止一家优秀的小核酸公司。舶望虽然进入稍晚，但对小核酸技术和行业发展有深刻的理解。第二，创新的价值依赖于自主知识产权保护带来的排他性。舶望小核酸药物研发平台的自主知识产权具有全球竞争力；开发的靶点和立项项目具有很大的全球市场价值。第三，也是最重要的一点，舶望舒东旭博士带领的创始团队执行力强，能够坚定且快速地推进项目。
舒东旭博士与三一创新投资的相知相识也颇有伯乐与千里马之感。“我们希望合作的投资机构最好能具备三点：第一是有认知，这意味着他能看懂你。第二是能长期陪伴。第三是能够赋能。”舒东旭博士表示，三一创新投资就是这样的机构。“三一创新投资带来了很多行业和产业资源，比如与凯莱英集团的合作就是通过三一创新投资的关系建立的。”
在创新药行业，一款药物的推动其实是需要政府、创业者和产业界的多方群策群力共同推进的结果。
“我最近看到创新药的临床实验已经有了非常大的改观，在世界上的排名也到了前列，这实际上是不得了的，尤其考虑到创新药开发是这么一个长线的工程，实际上你可以看到背后的资本的耐心。”梁子才教授表示，瑞博从成立到现在马上就17年了，这后面其实体现了投资人的定力和国家鼓励创新政策的扶持，才让中国创新药产业终于走到今天的地位。
挖掘下一个“药王”
我国创新药企在近年来频现对国外企业的大额对外授权，为什么会在2023年进入一个高峰？
一方面，创新药研发确实走到全球前沿了。“很多人不一定知道这一代的创新药企业的管理团队有多敬业，这有可能是全球最努力的的一群人。这也是为什么在不太久的时间里中国创新药产业具有这么强的竞争力。”梁子才表示。
另一方面，这波小核酸的热潮更是过去产业投资人“春种秋收”的一个体现。“2020年前后，资本投了很多钱，总会有跑出一些不错的项目。”舒东旭博士认为，这些回报方式之一就是我们目前看到的产品技术出海的现象。
由于本土投资人已经陪伴创新药企业走过了很长一段路，双方也在互相学习与成长。对于投资机构而言，要挖掘下一个“药王”，必须要学会尊重新药研发的本质、成为有耐心的资本。
“创新药产业是严格监管的产业，一期、二期、三期临床，该做的你没法跳着走。小核酸在超长效上有前所未有的优势，这也是其成为创新药第三次浪潮来临的一个重要因素，但它在研发阶段反而会延缓品种的研发，因为一个剂量管半年，三个剂量下去一年半年就过去了。”梁子才认为，这就使创业者和投资人的远见和定力就显得尤为重要。
国内资本虽然也在成长的过程中，总体上这样有远见有定力的资本并不多。三一创新投资能够将此次两笔合作的主角收入囊中绝非偶然。不仅仅是有足够判断力的体现，更是了解产业规律的体现。
追溯三一创新投资在小核酸领域的布局，除了投了瑞博和舶望，三一创新还孵化和投资了炫景、超聚，以及布局了可以提供专业化小核酸药物评价服务的天津有济医药。三一创新投资在小核酸的布局一直按照两步棋走：
第一步是要解决中国从无到有的能力，需要有一批企业受到国际上的认可，拿下合作和授权，创造收入形成闭环。这里面谁率先做成就能成为行业第一波发展的龙头，瑞博和舶望就是其中的代表。
第二步孵化和投资有潜力引领全球行业技术发展的原始创新型企业。这些企业基于原始创新构建技术平台，最终希望能实现全球层面具有引领作用的技术创新与产品创新。炫景和超聚就是在这样的策略下，三一创新投资和国内优秀的科学家共同孵化的生物技术公司。炫景专注于新靶点、新的递送、新的核苷修饰开发小核酸药物；超聚则是基于科学创始人对核酸化学和组装的长期研究和深刻认知，针对核酸药物领域的关键科学问题、技术问题，提供全新的解决思路和解决方案的创新技术平台公司。有济医药则是作为专注于临床前和临床生物样本检测的CRO，其中一个核心业务板块为小核酸药物研发生态提供底层的小核酸创新药物成药性评价服务。
三一创新投资践行的就是“投早、投新、投准”这个朴素通行的投资理念，通过对产业的了解，将科学家、投资人、职业经理人“三位一体”有机融合，争取陪伴中国自己的国际药企成长壮大。
创新药投资任重道远，小核酸行业尽管迎来了爆发，但目前来看，仅仅只是中国抢滩下一个浪潮的开始。纵观行业，小核酸领域的巨头公司Ionis估值达到60-75亿美元，另一家Alnylam估值约220-240亿美元。Alnylam于2002年发力，中国2007年才入局，这里面仍然有5年的时间差，需要奋起直追。
从根本上来说，这些对外授权的项目拿到的仅是药品价值的一小部分，是中国生物医药产业构建自己长远的竞争力和真正的出海能力的起点。“全球医药市场非常大，目前中国实现的技术出海和品种出海是一个层次，商业出海实际上才是最后形成产业全球竞争力和大发展的根本。”梁子才称。
